Penicillamina

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Penicillamina
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC5H11NO2S
Massa molecolare (u)149.212
Numero CAS52-67-5
Numero EINECS200-148-8
Codice ATCM01CC01
PubChem5852 e 6926437
DrugBankDBDB00859
SMILES
CC(C)(C(C(=O)O)N)S
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione		orale
Dati farmacocinetici
BiodisponibilitàVariabile
MetabolismoEpatico
Emivita1 ora
EscrezioneRenale
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
irritante
attenzione
Frasi H315 - 319 - 335
Consigli P261 - 305+351+338 [1]
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La penicillamina, derivato dall'idrolisi dell'antibiotico penicillina, è un farmaco senza attività antimicrobica che mostra un'azione di tipo chelante ed antinfiammatoria in alcune forme di artrite. È un farmaco utilizzato elettivamente per il trattamento della malattia di Wilson.[2] È anche usato per le persone con calcoli renali che hanno alti livelli di cistina nelle urine, artrite reumatoide e avvelenamento da metalli pesanti.[3]

Effetti indesiderati comuni includono eruzione cutanea, perdita di appetito, nausea, diarrea e bassi livelli di globuli bianchi nel sangue.[2] Altri gravi effetti collaterali includono problemi al fegato, bronchiolite obliterante e miastenia grave.[2] Non è raccomandato nelle persone con lupus eritematoso.[3] L'uso durante la gravidanza può provocare danni al bambino.[3] La penicillamina agisce legando i metalli pesanti; i complessi penicillamina-metallo risultanti vengono quindi rimossi dal corpo tramite le urine.[2]

Strutturalmente si relaziona con l'amminoacido cisteina, ragion per cui è anche conosciuta come beta-dimetilcisteina.

La penicillamina è stata approvata per uso medico negli Stati Uniti nel 1970. È incluso nell'elenco dei medicinali essenziali dell'Organizzazione mondiale della sanità, i medicinali più sicuri ed efficaci necessari in un sistema sanitario. Il costo all'ingrosso nei paesi in via di sviluppo è di circa $ 0,55 a $ 1,20 a dose. Un ciclo mensile nel Regno Unito costa al SSN circa 178 £ a partire dal 2019. Negli Stati Uniti i costi del farmaco sono aumentati da circa 500 USD a 24.000 USD al mese nel 2016.[4]

Indicazioni

Si usa nel trattamento delle seguenti patologie:

Meccanismo di azione

La penicillamina può chelare il rame e permetterne una più facile escrezione nelle urine. Ecco perché trova indicazione elettiva nella malattia di Wilson, che comporta l'accumulo di rame nei tessuti. Viene impiegata anche nel trattamento dell'artrite reumatoride (RA), appartenendo alla categoria di farmaci chiamati DMARDs (Disease-Modifying Anti-aRthritic Drugs; anti-artritici modificatori della risposta).

I meccanismi molecolari alla base della sua azione farmacologica sono multipli (vedere Referenze bibliografiche):

a) inibizione della mieloperossidasi dei leucociti, responsabile della produzione di ipoclorito, composto pro-infiammatorio rilasciato nelle lesioni flogistiche;

b) inibizione dell'enzima carbossipeptidasi A e di alcune metalloproteasi della matrice extracellulare, per rilascio dell'atomo di zinco dal loro sito catalitico;

c) la chelazione del rame dagli enzimi delle cellule immunitarie, riduce l'attività di alcuni di essi coinvolti nella sintesi di citochine (come la calcineurina) o nello "scavenging" dei radicali liberi dell'ossigeno (come la superossido dismutasi 1; Cu-Zn SOD).

Effetti collaterali

Reazioni di ipersensibilità: rash, prurito, febbre, ematuria, proteinuria, leucopenia, trombocitopenia, anemia emolitica, agranulocitosi, epatite, pancreatite, anoressia, nausea, disgeusia, vomito e dolore epigastrico.

L'assunzione cronica può indurre pemfigo, sindromi autoimmunitarie simili al lupus eritematoso con comparsa di anticorpi anti-nucleo (ANA) e miastenia gravis.

Storia

John Walshe descrisse per la prima volta l'uso della penicillamina nella malattia di Wilson nel 1956.[5] Aveva scoperto il composto nelle urine dei pazienti (incluso se stesso) che avevano assunto penicillina e aveva confermato sperimentalmente che aumentava l'escrezione urinaria di rame mediante chelazione. Ha avuto difficoltà iniziali a convincere diversi esperti mondiali dell'epoca (Denny Brown e Cumings) della sua efficacia, poiché ritenevano che la malattia di Wilson non fosse principalmente un problema di omeostasi del rame ma del metabolismo degli aminoacidi . Studi successivi hanno confermato sia la teoria centrata sul rame sia l'efficacia della D-penicillamina. Walshe fu anche pioniere di altri chelanti come il trietilene tetramina dicloridrato e il tetrathiomolybdate.[6]

La penicillamina fu sintetizzata per la prima volta da John Cornforth (Somerville College, Oxford) sotto la supervisione di Robert Robinson.[7]

La penicillamina è stata utilizzata per il primo caso di artrite reumatoide nel 1964.[8]

Note

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 03.08.2012
  2. ^ a b c d (EN) Penicillamine Monograph for Professionals, su Drugs.com. URL consultato il 7 gennaio 2020.
  3. ^ a b c (EN) World Health Organization, Stuart, Marc C e Kouimtzi, Maria, WHO model formulary 2008, 2009. URL consultato il 7 gennaio 2020.
  4. ^ (EN) How 4 drug companies rapidly raised prices on life-saving drugs, su Los Angeles Times, 21 dicembre 2016. URL consultato il 7 gennaio 2020.
  5. ^ (EN) J. M. Walshe, WILSON'S DISEASE: NEW ORAL THERAPY, in The Lancet, vol. 267, n. 6906, 7 gennaio 1956, pp. 25-26, DOI:10.1016/S0140-6736(56)91859-1. URL consultato il 7 gennaio 2020.
  6. ^ (EN) John M. Walshe, The story of penicillamine: A difficult birth, in Movement Disorders, vol. 18, n. 8, 2003, pp. 853-859, DOI:10.1002/mds.10458. URL consultato il 7 gennaio 2020.
  7. ^ (EN) Elizabeth H. Oakes, Encyclopedia of World Scientists, Infobase Publishing, 2007, ISBN 978-1-4381-1882-6. URL consultato il 7 gennaio 2020.
  8. ^ (EN) ISRAELI A. JAFFE, Rheumatoid Arthritis with Arteritis, in Annals of Internal Medicine, vol. 61, n. 3, 1º settembre 1964, p. 556, DOI:10.7326/0003-4819-61-3-556. URL consultato il 7 gennaio 2020.

Bibliografia

  • Cuperus RA, Muijsers AO, Wever R. The effect of D-penicillamine on human myeloperoxidase, a mechanism for the efficacy of the drug in rheumatoid arthritis. Biochim Biophys Acta. 1983 Nov 28; 749(1):18-23.
  • Cuperus RA, Muijsers AO, Wever R. Antiarthritic drugs containing thiol groups scavenge hypochlorite and inhibit its formation by myeloperoxidase from human leukocytes. A therapeutic mechanism of these drugs in rheumatoid arthritis? Arthritis Rheum. 1985 Nov; 28(11):1228-33.
  • Cuperus RA et al. The effect of D-penicillamine on myeloperoxidase: formation of compound III and inhibition of the chlorinating activity. Biochim Biophys Acta 1987; 912(1):124-31.
  • Brewer GJ. Practical recommendations and new therapies for Wilson's disease. Drugs. 1995 Aug;50(2):240-9.
  • Tariciotti G et al. Drugs inhibiting the hepatic fibrogenesis.. Minerva Gastroenterol Dietol. 1998 Mar; 44(1):23-42.
  • Chong CR, Auld DS. Inhibition of carboxypeptidase A by D-penicillamine: mechanism and implications for drug design. Biochemistry. 2000 Jun 27; 39(25):7580-88.
  • Brewer GJ. Anticopper therapy against cancer and diseases of inflammation and fibrosis. Drug Discov Today. 2005 Aug 15;10(16):1103-09.
  • Wood PL, Khan MA, Moskal JR. Mechanism of action of the disease-modifying anti-arthritic thiol agents D-penicillamine and sodium aurothiomalate: restoration of cellular free thiols and sequestration of reactive aldehydes. Eur J Pharmacol. 2008 Feb 2; 580(1-2):48-54.

Voci correlate

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